《1600谋杀案》中，哈利恩（韦斯利·斯奈普斯 Wesley Snipes 饰）是华盛顿警署的高级警务人员，专门负责调查涉及敏感信息的重大案件。一天，他受命接手代号“1600”的谋杀案：一名在白宫工作的女性被人杀害。案件看似普通，随着调查逐步展开，哈利恩却发现其中隐藏着远比表面复杂的内幕。
尽管上级要求他尽快结案，哈利恩仍在妮娜（黛安·莲恩 Diane Lane 饰）的协助下，继续追查这起危险重重的案件。接连浮现的线索，逐渐将嫌疑指向白宫内部。就在哈利恩一步步逼近真相之际，他也在不知不觉中成为了危险锁定的目标。
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