《御天神兽》讲述了天师阁弟子天放的故事。天师阁向来以降妖除魔为己任，酒半壶奉命前去降妖后却从此杳无音信。民间传言，天师阁的精英们在围捕上古凶兽穷奇时全军覆没，自此门派日渐衰败，流落民间的天放也成了唯一留下的天师传人。
十年光阴转瞬即逝，天放与失去猫妖记忆的若灵一同长大。两人开设驭妖坊，靠替百姓捉拿一些小妖小怪维持生计，在困顿中相互扶持、苦中作乐。若灵对天放的感情日益深厚，天放却始终认定人妖殊途，因此没有正视她的心意。
这时，城中和皇宫接连发生妖怪伤人事件，百姓陷入恐慌。天放与若灵怀疑幕后妖怪正是他们曾经遇到的鼠妖。太子怀冲为查明真相、捉拿妖怪开出重金悬赏，天放也意外从怀冲身上发现了与师父失踪有关的线索。为了追查真相，他与若灵一同加入了怀冲的捉妖队伍。
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