《皇家师姐4：直击证人粤语》中，香港国际警察杨丽清（杨丽清饰）赴美国，与当地缉毒组组长东尼（甄子丹饰）联手调查西雅图的一宗贩毒案。追查期间，他们锁定了华人嫌疑人六仔（袁日初饰），却得知六仔早已收到风声，潜逃回香港。杨丽清和东尼随即赶回香港展开追捕，却发现六仔一路遭人追杀，几次险些丧命。东尼因此意识到，六仔牵涉的恐怕不只是贩毒案那么简单。随着两人继续深入调查，案件逐渐牵扯出美国中央情报六局，而东尼的同僚、另一组组长迈克尔（王敏德饰）也被卷入其中。层层追查之下，事件背后的真相终于逐步浮出水面。
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