《上海皇帝之雄霸天下粤语》承接《岁月风云》的故事。陆云生（吕良伟 饰）势力日益壮大，却因重情重义、花费无度而陷入入不敷出的困境，于是打算进军银行业，没想到遭到上海各大银行家联手抵制。无奈之下，他请古羽（苗侨伟 饰）出面相助，最终迫使银行家们低头妥协。
1937年，政府发起“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意，率先戒毒，却因此险些丧命。不久卢沟桥事变爆发，他为支援抗战捐赠战机，却依然无法改变上海沦陷的命运，众多门生也在战乱中丧生。为躲避日本人，陆云生暂居香港；留在上海的黄金荣（郑则仕 饰）则装疯卖傻，袁肃军（徐锦江 饰）投靠日军当上汉奸，陆云生只好派阿山（汤镇业 饰）刺杀袁肃军。
抗战胜利后，陆云生一度有望出任上海市长，并为此感到欣慰。然而残酷的现实很快令他明白，自己早已失去利用价值。这位曾经叱咤上海的一代枭雄，终究在不属于自己的时代里一步步走向穷途。
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