澳门街2000粤语讲述了朱莎娇（薛家燕饰）的人生经历。22年前，朱莎娇是澳门一家夜总会的台柱，与前来澳门的港大学生祝展辉相识相恋，并怀上了孩子。展辉随后远赴纽约进修，娇独自生下女儿祝君好（佘诗曼饰），一直将她抚养成人。
娇的金兰姐妹文贵芳因承受不住男友离弃的打击，曾逼儿子文初（张智霖饰）喝下腐蚀性液体。文初虽及时获救，却因此失去了说话能力。娇怜惜他的遭遇，便将他收养。20年后，君好与文初已经长大成人，两人以兄妹相称，并一直孝顺地陪伴在娇身边。文初的好友金胜（唐文龙饰）也始终对他十分照顾，每当文初受到欺负，都会挺身而出。
此时，君好终于与亲生父亲展辉重逢，并认识了展辉的爱徒司徒礼信（马浚伟饰）。礼信十分关心文初能否医治声带，四处设法为他寻找医生。文初后来再次见到生母，却在母子相认后，被对方留下一个假地址，再度狠心离开。与此同时，文初和礼信都发现自己爱上了君好。为了让君好得到幸福，文初选择主动退出。
