《魔法科高校的劣等生》的故事设定在二十一世纪末。此时，魔法早已不再只是神话与传说中的存在，而是与科学、超能力相互融合，成为人类社会广为认知的一种力量。为了培养能够为国家效力的魔法人才，国家设立了魔法大学附属第一高校。
司波达也（中村悠一配音）与妹妹司波深雪（早见沙织配音）一同成为这所学校的新生。天赋出众的深雪被誉为“花冠”，而达也则作为她的替补，以二科生“杂草”的身份入学。在校园里，兄妹二人结识了许多性格各异的伙伴：大大咧咧、洒脱不羁的千叶艾丽卡（内山夕实配音），文静胆怯的柴田美月（佐藤聪美配音），正直勇敢的西城雷欧哈鲁特（寺岛拓笃配音），以及认真勤奋的吉田干比古（田丸笃志配音）。随着校园生活逐步展开，隐藏在学园之中的种种秘密也开始一点点浮出水面。
