《京城81号2》取材于东方四大鬼宅之首京城81号地宫的真实故事。民国末年，时局动荡，京城军阀发生哗变，少帅张骘生被迫迎娶大军阀之女纪金翠。婚后不久，府中接连发生诡异事件，整个宅院陷入恐慌。与此同时，京城陆续出现大量“尸婴案”，所有线索都指向少帅的原配夫人钮梦鹤。就在真相即将浮出水面之际，钮梦鹤离奇失踪，京城81号也在一夜之间惨遭灭门，只剩下一座破败阴森的鬼宅。
百年之后，文物修复师宋腾在修复这座古宅时，意外挖出大量婴儿尸骨和诡异符咒。随着尘封往事逐渐被揭开，一桩桩血腥旧案将所有人拖入危险深渊，前世今生的恩怨情仇也随之浮现。地宫中的冤魂再度现身，鬼门索命的恐怖故事由此拉开序幕。
