《天生杀人狂》讲述了米基（伍迪·哈里森 Woody Harrelson 饰）与梅乐丽（朱丽叶特·刘易斯 Juliette Lewis 饰）的故事。两人都成长于破碎的家庭，长期压抑的暴力因子在心中逐渐滋长。梅乐丽自幼遭受父亲虐待，后来决定与仅有一面之缘的米基私奔，并在离开前亲手杀死了父母。米基让她告别过去、开始新的生活，两人举行婚礼后，踏上了一段边逃亡边杀人的疯狂旅程。
一路上，无数人死在他们手中，道德与法律早已被他们彻底抛诸脑后。他们肆意杀戮，也疯狂相爱，双手沾满鲜血。这起骇人事件被电视媒体包装成供大众消遣的肥皂剧，使他们一方面成为青少年崇拜的偶像，另一方面也最终沦为阶下囚。然而，监狱并没有束缚住他们的疯狂，反而成了新的杀戮场所。两人煽动囚犯心中的暴戾欲望，最终引发了一场声势骇人的血腥混战。
