《巨蛛怪》中，住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯（格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰）在一次工作时被褐皮蜘蛛咬伤，随后前往医院接受治疗。就在这时，殓房的一名医护人员遭到从尸体中爬出的巨型蜘蛛袭击，身上留下骇人的伤口。正为高昂医药费发愁的亚历克斯自告奋勇，决定出手解决这场危机。
与此同时，一支全副武装的美国军方队伍抵达医院，并宣布对整栋建筑实施封锁。原来，巨型蜘蛛来自军方实验室，而那具被误送到医院的尸体，正是灾难爆发的源头。随着蜘蛛悄无声息地潜入医院各处，血腥屠杀接连发生。意外被卷入这场危机的亚历克斯，也陷入了难以全身而退的险境。
