《航班蛇患》讲述了黑帮头目艾迪·金策划杀人，却被偶然经过现场的年轻人西恩·琼斯（Nathan Phillips 饰）目睹全过程。为了让这名恶贯满盈的黑社会头目受到法律制裁，警方安排经验丰富的联邦探员尼维利·费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并护送他从夏威夷前往洛杉矶出庭作证。
为防止西恩遭到灭口，尼维利决定采取声东击西的策略，带着他秘密登上一架普通的红眼航班。然而，警方内部的内奸很快将这一绝密行动透露给了艾迪。为了逃避法律惩罚，艾迪派杀手携带大量毒蛇潜入飞机，一场惊险而血腥的空中灭口行动随之展开。
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