《阿波罗18号》将故事背景置于上世纪六七十年代。当时，美苏两国为争夺未来“星球大战”的制空权，展开了震动世界的军事竞赛，并先后把宇航员送往外太空。美国在1972年之前已经发射了17艘前往月球的宇宙飞船，但阿波罗18号却在发射前夕被紧急取消。
根据后来解密的录像，本杰明·安德森（Warren Christie 饰）、内森·沃克（Lloyd Owen 饰）和约翰·格雷（Ryan Robbins 饰）三名宇航员以采集样本为任务，搭乘阿波罗18号于1974年前往月球，展开为期一周的考察。登陆后，本杰明和内森陆续发现了种种无法解释的异常：来历不明的脚印、惨死的苏联先行者，以及诡异的声响和若隐若现的神秘生物。随着真相逐渐浮出水面，这次月球之行也变成了一场几乎无法逃脱的死亡旅程。
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